fbpx

Какво е антибиотик-асоциирана диария или антибиотици – диария – пробиотици

В последните години сме свидетели на огромния интерес към чревната микробиота и значението и за основни жизнени функции като храносмилане, енергиен метаболизъм и възпаление. Въздействието и върху човешкия организъм се осъществява чрез модулиране на множество имунни, нервни и ендокринни пътища. Съставът и разнообразието на чревната екосистема осигуряват определено ниво на устойчивост на организма спрямо външни въздействия, но самите те могат да бъдат нарушени под влияние на различни причини. Антибиотиците са един от основните фактори, причиняващи дисбиоза и нежелани лекарствени ефекти върху човешкото здраве.

Антибиотик (от старогръцки: ἀντί – „срещу“, и βίος – „живот“) е вещество или съединение с подчертан биологичен ефект, изразен в унищожаването или забавянето на растежа на микроорганизми, като бактерии, гъби и протозои. Терминът „антибиоза“, означаващ буквално „срещу живота“ е възприет за описване на действието на първите антибактериални препарати, използващи антимикробните свойства на химични вещества, продуцирани от микроорганизми.  С други думи, както казва Луи Пастьор,  е „използван антагонизмът, наблюдаван между различни бактерии, който може би предлага най-голямата надежда за лечение“. С откритието на пеницилина от Александър Флеминг започва т. нар. „антибиотична революция“, а след Втората световна война антомикробните средства се превръщат в крайъгълен камък в медицината. Те променят естествения ход на инфекциозните заболявания и спасяват милиони човешки животи. Но широкото им приложение води до бързо увеличаваща се антибиотичната резиситентност, която е израз на естествена адаптивна реакция на бактериите спрямо антимикробните продукти. Тревожен факт е, че не само чревната микробиота на възрастните, но и тази на децата е резервоар на резистентност.

Друг резултат от прекомерната употреба на антибиотици е унищожаването на огромен брой микроорганизми, както патогенни, така и коменсални.

Антибиотиците променят състава, разнообразието и функциите на чревната микробиота. Тези ефекти могат да настъпят едва в първите 3 дни от началото на лечението. Благодарение на издръжливостта си, чревните микроорганизми възстановяват в известна степен състава си след прекратяването му. Според последните проучвания, обаче, това не се случва в пълен размер.     Неблагоприятните ефекти от антибиотичното приложение могат да бъдат директни и индиректни, някои от които с дълготрайни вредни последици за организма. Разиващата се дисбиоза включва промени в таксономичното разнообразие и нарушения в основните жизнени функции на микробиотата като храносмилане, синтеза на витамини, защитата срещу патогени. Влиянието на антибиотиците върху чревната микробиота включва и ефекти върху развитието и функционирането на имунната система. Те се отнасят главно до намалена устойчивост спрямо инфекции или имунен дисбаланс, което може да доведе до атопично, възпалително или автоимунно заболяване.  Уврежда се и т. нар. колонизационна резистентност, феномен на чревната микробиота, осигуряващ защита срещу патогени. Развитието на тези неблагоприятни ефекти върху състава и функциите на чревната микробиота води до повишена чувствителност към чревни инфекции. Една от най-честите нежелани реакции на антибиотичното лечение е т.нар. антибиотик-асоциирана диария (ААД).

Антибиотик-асоциираната диария (ААД) е доброкачествено, самоограничаващо се заболяване, което възниква при 5% до 39% от пациентите с или след антибиотично лечение. Засяга амбулаторни и хоспитализирани болни, както и такива, нуждаещи се от дългосрочни грижи. В детска възраст AAД се наблюдава между 4,3%-80%, средно 22% при децата между 1-18 години. Клинично ААД включва лека, неусложнена диария, колит и фулминантен псевдомембранозен колит. В около 20% от случаите ААД е свързана с Clostridium difficile. Освен, че се увеличават честотата и тежестта на Clostridium difficile колита, но той и по-трудно се поддава на стандартното лечение.

ААД протича с профузна водниста диария и общи симптоми. Води до тежки усложнения като токсичен мегаколон, перфорация и шок. Клиничните му прояви са резултат от ефектите на двата токсина, отделяни от патогена, а интензитетът на симптомите зависи от много фактори, вкл. възраст, имунен отговор, наличие на други заболявания и употребата на антиперисталтични средства.

ААД може да се прояви още по време на антибиотичната терапия, както и 2 до 8 седмици след преустановяването ѝ. Рецидивираща ААД се развива в около 15-60% от пациентите с C. difficile колит.

Рисковите фактори за възникване на ААД са няколко вида и са свързани с характеристиките на антибиотичния продукт, на организма, на патогенните агенти и с процедури, нарушаващи нормалната чревна микробиота.

Предизвиканите от антибиотика промени зависят от неговия клас и спектър на действие, дозировката и продължителността на приема му, начинът на приложение и фармакологичните му свойства. Рискът от ААД е най-голям при лечение с широко-спектърни антибиотици, особено такива, които въздействат на анаеробните бактерии, доминиращи в човешката чревна микробиота. Функциите на тези бактерии са от голямо значение за организма, като например производството на късоверижни мастни киселини. Най-често и с по-висок риск за развитие на ААД се наблюдава при лечение с ампицилин/амоксицилин, цефалоспорини и клиндамицин. Важен е и начинът на приложение – пероралните антибиотици по-често са свързани с диария, отколкото тези с парентерално приложение. Значение има и степента на усвояването им в дебелото черво – ниската степен съответства на висок риск от ААД.

Рисковите фактори от страна на пациента включват нарушения в имунитета, оперативни интервенции, наличие на основни и тежки заболявания. Възрастта също има значение – най-висок риск от ААД се наблюдава при деца под 6-години и възрастни над 65 години. Особено внимание заслужават ефектите на широкоспектърните антибиотици върху чревната микробиота на новородените и кърмачетата. Ранното им приложение намалява разнообразието и променя състава на бебешката микробна екосистема, като се редуцират Bifidobacterium за сметка на повишени Proteobacteria. Същите изменения в чревната микробиота се наблюдават при нелекувани бебета, но родени от майки, приемали антибиотици по време на бременността. Рисков фактор за ААД е и наличието на съпътстващи заболявания (коморбидност). Развитие на C. difficile колит е рисково при продължително болнично лечение, хирургични интервенции, ендоскопски процедури, както и назогастрално хранене със сонда.

ААД е резултат от промени в състава и функциите на чревната микробиота, възникващи под въздействието на антибиотици, обикновено без да се установяват патогенни агенти. Тези промени намаляват способността за защита на коменсалните микроорганизми спрямо патогенните или дават възможност за свръхрастеж на опортюнистични бактерии. Намаляването на анаеробната флора в дебелото черво нарушава метаболизма на въглехидратите и жлъчните киселини. Понижената въглехидратна ферментация и липсата на късоверижни мастни киселини води до натрупване на т.нар. осмотични вещества с резултат проява на диария. Допълнителни фактори са увреждането на чревната лигавица и на мотилитета на стомашно-чревния тракт – еритромицинът ускорява изпразването на стомаха, амоксицилин/клавуланова киселина стимулира моториката на тънкото черво.

Лечението на ААД зависи от клиничната картина и идентифицирането на причинител. Прекратяване на антибиотичната терапия е първа стъпка в лечението. Препоръчва се прилагането на орален рехидратиращ разтвор, но не и на антиперисталтични медикаменти. При всички случаи лечнието се извършва от лекар-специалист. Важна е превенцията на ААД, която включва ограничаване на употребата на антибиотици (особено широкоспектърни), когато е възможно. В последните години са публикувани неоспорими научни доказателства за ползите от пробиотиците в такива случаи. Като се има предвид, че антибиотиците променят баланса на чревната микробиота и могат да доведат до растеж на патогенни бактерии като C. difficile, прилагането на пробиотици е привлекателен начин за модулиране на чревната флора и превенция на тези състояния.

Съвременните проучвания показват благоприятният превантивен ефект на пробиотиците спрямо ААД и ги определят като един от подходите за възстановяване на нормална чревна микробиота. Механизмите им на действие са разнообразни, а ефектите са специфични и щамово-зависими. Ето защо ефикасността и безопасността на всеки щам трябва да бъдат установени и доказани в контролирани клинчини проучвания. Недопустимо е екстраполирането на ефектите на един пробиотичен щам към други пробиотични миркоорганизми. Освен това, препоръките за избор на продукт включват и сигурен производител, който осъществява регулиран контрол върху всички фактори, вкл. производствения процес, състава и произхода на пробиотичните щамове.

Пробиотиците се използват като първична или вторична профилактика на нежеланите реакции от антибиотичното лечение. Те могат да бъдат по-ефективни, когато се прилагат по време на целия период на прием на антибиотици. От гледна точка на безопасност се препоръчва предпазливото им приложение при имунокомпрометирани пациенти, при наличие на клапно протезиране и централен венозен път, както и при такива в напреднала възраст.

 

Референции:

Sekirov I, Russell SL., Antunes I.C., Finlay BB. Gut microbiota in health and disease. Physiol Rev. 2010

Hawkey PM. The growing burden of antimicrobial resistance. J Antimicrob Chemother; 2008

Hegarty JW, Guinane CM, Ross RP et al. Bacteriocin production: a relatively unharnessed probiotic trait? F1000Res.

Dethlefsen L., Relman DA. Incomplete recovery and individualized responses of the human distal gut microbiota to repeated antibiotic perturbation.

Antonopoulos Da, Huse SM, Morrison HG et al. reproducible community dynamics of the gastrointestinal microbiota following antibiotic perturbation.

Barona SA, Dienea SM, Rolania Jean-Marc. Human microbiomes and antibiotic resistance. Human Microbiome Journal, 2018

McFarland LV; Epidemiology, risk factors and treatment for antibiotic-associated diarrhea. Dig. Dis.; 1998

Katz J., Probiotics for prevention of antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile diarrhea. J Clin Gastroenterol. 2006

McFarland LV: Updates on the changing epidemiology of G. difficile-associated disease. Nat. Clin. Pract. Gastroenterology Hepatol. 2008

McFarlnad LV., Use of probiotics to correct dysbiosis of normal microbiota following disease or disruptive events: a systematic review. BMJ 2014

Hempel S., Newberry S., Maher A., et al. Probiotics for the prevention and treatment of antibiotic-associated diarrhea. JAMA, 2012

Guarner F., Khan AG., Garisch J. et al. WGO practice guideline: probiotics and prebiotics. 2012

Hickson M. Probiotics in prevention of antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile infection. Therap Adv Gastroenterol. 2001

Owens RC, Donskey CJ, Gaynes RP et al. Antimicrobial-associated risk factors for Clostridium difficile infection. Clin. Infect. Dis. 2008

Tanaka S, Kobayashi T, Songlinda P et al. Influence of antibiotic exposure in the early postnatal period on the development of intestinal microbiota. FEMS Immunol. Med. Mirobiol. 2009

Asha NJ, Tompkins D, Wilcox MH: Comparative analysis of prevalence, risk factors, and molecular epidemiology of antibiotic-associated diarrhea due to Clostridium difficile, Clostridium perfringens, and Staphylococcus aureus. J. Clin. Microbiol. 2006